Existen varias teorías sobre el origen de dicho nombre, desde el siglo XIII fue conocida como calle de la Sierpe a fines del siglo XVIII empieza hacer su aparición en la forma plural, de las Sierpes. En la segunda mitad del siglo XIX,coincidiendo en esto con otros muchos topónimos, comienza a verse afectada por un proceso de pérdida del artículo,quedando en la forma actual,aunque durante dicha centuria subsisten las dos variantes.Sobre el significado del nombre, la versión más antigua conservada es la que ofrece Luis de Peraza en su " Historia de Sevilla", que escribe en el siglo XVI, es decir casi tres siglo después de la aparición del nombre "LLamáronla así por una quijada, que dicen ser de sierpe, que está colgada de un mesón que está en medio de esta calle, por lo cual, por la quijada, es llamada de la Sierpe".El siglo XIX, mientras Próspero Merimé lo relaciona metafóricamente con las vueltas que, a manera de serpiente, dice tener la calle, especialmente el tramo entre Sagasta y Cerrajería. Hoy día no suena a extraño lo de que la calle Sierpes deba su nombre a lo sinuoso de su recorrido, pero que hay que tener en cuenta que fue a mediado del sigloXIX cuando se acomete su alineación y ensanche, de 1854 data su primer proyecto de alineación, que es seguido de otros varios, bien parciales o que afectan al conjunto de la calle, en la década de 1860, en 1873,1890,1911,1926.1931 y finalmente un proyecto de urbanización y reforma fechado en 1941, en 1927 fueron derribadas tres casas en la confluencia de la calle Rioja.Hay otra versión que ha llegado hasta la actualidad,Se atribuye su denominación a un caballero, Gil de Sierpes, en cuyo nombre no se ponen de acuerdo los autores, que allí tuvo su residencia tras la conquista de la ciudad. Sin embargo, estos apellidos no se encuentran en el " libro del repartimiento".
Existe otra versión, aunque esta es bastante inverosimil, y es que el maestro herreroalmonteño que ha forjado la cruz recién alzada en el sitio de la Cerrajería,ha representado en la forja la sierpe que da nombre a la calle, cuyo nombre le viene porque en las postrimerías del pasado siglo XV cundía la alarma en Sevilla por la frecuente desaparición de niños pequeños, de los que nunca volvía ya a tenerse noticias,ni como vivios, ni como muertos. De voz en voz corrían los más diversos rumores sobre la causa de las citadas desapariciones, cuando un buen día se presentó ante el regidor de Sevilla un hombre que,ocultando su rostro con el embozo de su capa,dijo haber descubierto la causa de las mismas, exigiendo a cambio de desvelar lo que para la ciudad no solo era un misterio, sino un constante estado de terrror, su libertad ya que era fugitivo de la Carcel Real, a donde había ido a parar por el delito de haber tomado las armas en rebeldía contra su Rey. Para su fuga excavó un túnel, que comunicó con una de las muchas galerías subterráneas de la ciudad, que desde tiempo muy antiguo existen y algunas de las cuales se utilizaban como cloacas. Allí condujo al Regidor y demás testigos hasta un lugar en que a la ñluz de las antorchas vieron, llenos de asombro, a un monstruoso animal en el que reconocieron a una enorme serpiente muerta por la daga con que habia sido apuñalada en tenebrosa lucha por el caballero don Melchor de Quintana y Argüeso, que no otro era el fugitivo. Para tranquilidad de la población, fue expuesta la monstruosa sierpe devoradora de niños en la calle de los Espaderos( antiguo nombre de la calle Sierpes) junto a la Carcel Real, quedando tan impreso en el recuerdo de los sevillanos los echos relatados, que han dado en llamar la calle de la Sierpe.
